group-telegram.com/psyneuron/13
Last Update:
🤔 Думаю, прежде, чем перейти к бензодиазепиновым анксиолитикам и прочим противотревожным, стоит рассказать про ГАМК (гамма-аминомаслянную киcлотy, GABA) и ГАМКергическую нейротрансмиссию в целом, через которую реализуются эффекты бензодиазепинов.
🧠 В ЦНС ГАМК играет роль основного тормозного нейромедиатора. Рецепторы ГАМК делятся на два основных типа: ГАМК-А и ГАМК-Б.
A.
ГАМК-А-рецепторы являются трансмембранными ионотропными рецепторами. Расположены на самых разных нейронах. При связывании модекулы ГАМК рецептор начинает пропускать отрицательно заряженные ионы хлора в нейрон, за счет чего реализуется торможение нейрона. ГАМК-А представляет собой белковый пентаномер (комплекс, состоящий из 5 субъединиц, см. вторую и третью картинки) и имеет различные аллостерические сайты связывания, которые являются мишенями для нейростероидов, баpбитypатов, каpбаматов, бензoдиaзeпинoв, большинства общих анестетиков, этанола и прочих соединений. Существует 19 субъединиц ГАМК-А (α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ и прочие). Субъединицы образуют определённый комплекс (изоформу) с порой посередине, через которую и поступают ионы хлора. Комбинация субъед. взаимосвязана с локализацией, от чего, собственно, завясят различия в действии положительных аллостерических модуляторов (ПАМ) и агонистов ГАМК-А, которые различаются по степени сродства или его отсутствию к тем или иным субъединицам. Бензодиaзепины связываются только с изоформами, содержащими две субединицы α, две β и одну γ. ПАМ ГАМК-А повшают чувствительность рецептора к ГАМК и частоту/длительность открытия хлорного канала, но сами не активируют рецептор Определенные изоформы, в частности, содержащие α2 и α3, локализованные в некоторых отделах лимбической системы, отвечают за анксиолитический эффект соединений-лигандов (бензодиазепины, тиенодиазепины). Иные изоформы, расположенные, к примеру, на нейронах ретикулярной формации отвечают за седативный и снотворный эффекты ГАМК и искуственных лигандов. Там широко представлены изоформы, содержащие α1.
Естественно, ГАМК-А располагаются и во всех остальных отделах и структурах ЦНС. Довольно интересная роль отведена ГАМК-А в мезолимбическом пути (один из дофаминергичеких путей), который соединяет вентральную область покрышки с полосатым телом. Сигналинг через него в т.ч. опосредует подкрепление и усиливает вознаграждение.
В этой системе расположены т.н. вставочные нейроны (или интернецроны) ГАМК. При чрезмерной активации доф. нейронов, активируется интернейроны ГАМК, из которых выделяется нейромедиатор ГАМК и связывается с ГАМК-А, которые расположены на доф. нейронах. Эта роль ГАМК-А является механизмом отрицательной обратной связи (больше возбуждения – меньше возбуждения). Таким образом, ГАМК-А интернейронов ГАМК ответственны за снижение активности и в других системах и отделах ГМ. В префротнальной коре этот же механизм снижает переизбыточную глутаматергическую активнсть. Чрезмерная концентрация глутаминовой кислоты так же приводит к активации интернейронов ГАМК через расположенные на них рецепторы NMDA.
Б.
Рецепторы ГАМК-Б являются метаботропными. При воздействии на них ГАМК или экзогенных соединений-агонистов типа баклофена и фенибута, запускается каскад химических реакций, приводящий к открытию ионных калиевых каналов, которые модулируют активизацию нейрона. Некоторые исследования показали, что ГАМК-Б также модулирует активность потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа. Во многих структурах ГАМК-Б являеются ауторецепторами ГАМК-нейронов, и при переизбыточной активности последних, излишние уровни ГАМК приводят к связаыванию последней с ГАМК-Б, и те, в свою очередь, тормозят ГАМК-нейроны. Кстати, изначально этот тип рассматривался в качестве мишени в лечении эпи-активности, но потом выяснилось, что его активация баклофеном (лигандом-агонистом) вызывает миоклонию и большинстве случаев, способствует усилению симптоматики (препадков и пр.)
BY Психиатрия • Фармакология
Share with your friend now:
group-telegram.com/psyneuron/13